El Test de no inferioridad en Medicina

En los ensayos clínicos con mucha frecuencia se compara un nuevo fármaco con uno de ya establecido. Y en esa comparación se busca especialmente no un contraste de hipótesis de igualdad versus diferencia, sino un tipo especial de contraste denominado Test de no inferioridad.

Un Test de no inferioridad es, en realidad, un tipo especial de Test unilateral, pero que, con mucha frecuencia, como veremos a continuación, se plantea a través de intervalos de confianza.

Como bien dice su nombre se trata de un Test en el que se quiere demostrar la no inferioridad. Como en Ciencias lo que se pretende demostrar ocupa habitualmente, en los contrastes de hipótesis, la posición de la Hipótesis alternativa el contraste tendrá en general este aspecto:

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En la Hipótesis nula tendremos la inferioridad del tratamiento respecto al control y en la Hipótesis alternativa tendremos la no inferioridad que queremos demostrar.

Supongamos que lo que estamos evaluando es una variable dicotómica y que, por lo tanto, tendremos una proporción para el Tratamiento (que llamaremos T) y una proporción para el Control (que llamaremos C). Supongamos, en primer lugar, que evaluamos una proporción de efectos positivos (por ejemplo, porcentaje de personas que responden positivamente). El contraste sería, entonces:

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Supongamos, en segundo lugar, que evaluamos una proporción de efectos ahora negativos (por ejemplo, porcentaje de personas que mueren). El contraste sería, entonces:

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Observemos que en ambos casos en la Hipótesis alternativa se afirma la no inferioridad.

Un caso particular de este último planteamiento sería si la variable que se analiza es un Riesgo Relativo (RR). Si lo que comparamos es el RR de T respecto a C el Test de no inferioridad sería entonces:

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El problema que hay en estas tres situaciones es que, de hecho, tal como están planteados los test estamos, “de facto”, ante un test más de superioridad que no de no inferioridad. Estamos ante un test excesivamente exigente. Para evitar este problema se introduce un umbral, un límite, un valor de tolerancia para establecer la no inferioridad. No necesariamente se trata de evaluar si una proporción está por debajo o por encima de la otra, sino que, en general, se puede establecer que la no inferioridad esté por debajo o por encima de una cierta diferencia entre las proporciones del tratamiento o del control. Entonces estos contrastes se plantearían de las siguientes formas:

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El contraste se suele realizar, en estos casos, evaluando intervalos de confianza. Esto es algo característico de este tipo de Test. Veamos, en ambos casos, qué posición ocuparía un intervalo de confianza para mantener la Hipótesis nula (ejemplo en azul) o para rechazarla y aceptar, entonces, la Hipótesis alternativa (ejemplo en rojo):

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Si lo hacemos a través de una zona crítica y un p-valor entonces el planteamiento será como el dibujado en los gráficos siguientes:

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Con una zona para la Hipótesis nula y otra para la Hipótesis alternativa. El punto de corte de ambas zonas lo marcarán aspectos como el tamaño de muestra y la dispersión que tengamos en el estudio.

Veamos un ejemplo concreto en un caso de test de no inferioridad del Dabigatrán respecto a la Warfirina:

Presentación2

A la izquierda vemos la formulación de lo que sería a priori el test de no inferioridad y a la derecha vemos lo que sería el test de superioridad. De facto, planteado de la primera forma, el test de inferioridad se transforma, de facto, en un test de superioridad, por lo tanto, se transforma en un test muy exigente, un test que exige que cualquier intervalo de confianza excluya al 1.

En realidad, para que se conviertan en auténticos test de no inferioridad hace falta fijar un valor, un umbral para dejarle un espacio a la Hipótesis alternativa.

Obsérvese los diferentes intervalos de confianza. En azul los que nos harían mantener la Hipótesis nula, en rojo los que nos harían pasar a la Hipótesis alternativa.

El problema en estos test es la elección de este umbral, de este valor de referencia.

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